Tels des stylos encapuchonnés, nos chromosomes sont constitués à leurs extrémités de complexes ADN-protéines : les télomères.

Ces structures non codantes jouent un rôle de «  tampon », protégeant notre patrimoine génétique. Dans la plupart de nos cellules, lors du cycle de division, elles tendent à se raccourcir et lorsqu’elles deviennent trop courtes, les cellules arrêtent de se multiplier. C’est un processus anti-tumoral, mais il contribue aussi au vieillissement de l’organisme.

Éviter les fusions de chromosomes

Bien que situés en bout de chromosome, les télomères ne doivent pas être confondus avec les extrémités produites par des cassures d’ADN. Des processus complexes empêchent donc certains mécanismes de réparation de l’ADN d’opérer à cet endroit, bloquant toute tentative de fusion entre deux chromosomes différents via leurs extrémités ; évitant ainsi un scénario catastrophe, source de cancers et autres maladies.

Des chercheurs des instituts Jacob et Joliot viennent de décrypter l’un de ces mécanismes chez la levure. Il implique deux protéines : MRX et Rif2. La première est un facteur central, engagé dans plusieurs voies de réparation de l’ADN. « C’est un moteur moléculaire capable de reconnaître rapidement les extrémités double brins de l’ADN lorsqu’elles se forment », explique Stéphane Marcand, du CEA-Jacob. Rif2, directement associée aux télomères, bloque quant à elle le fonctionnement de MRX. « On connaît bien les fonctions de ces deux protéines, mais mal leur mode d’action », ajoute le chercheur.

Un peptide-clé identifié

« Nous avons identifié une petite séquence de 26 acides aminés dans Rif2, sur laquelle vient se fixer MRX. Dans des cellules de levure, cette liaison empêche le fonctionnement de MRX. »
Par quel mode opératoire ? C’est là qu’interviennent les prédictions de structure de protéines. « Nous avons de cette manière identifié sur MRX la zone d’interaction avec Rif2, indique Philippe Cuniasse, du CEA-Joliot. Cela nous permet de proposer un scénario  ».
La liaison gênerait physiquement MRX et l’empêcherait de s’accrocher à l’ADN télomérique, bloquant ainsi toute fusion entre chromosomes, délétère pour la cellule. Une hypothèse que devront confirmer de futures études de biologie structurale.
Stéphane Marcand entrevoit déjà comment utiliser ces nouvelles connaissances. « Est-ce que l’on pourrait synthétiser un petit peptide qui inhiberait MRN, l’équivalent de MRX chez l’homme ? » Par exemple, pour explorer si des cellules cancéreuses peuvent être sensibles à cette inhibition. Une piste que l’équipe va désormais explorer. •

Études de modélisation in silico de structures tridimensionnelles.

Un petit motif (en vert, au milieu) de la protéine Rif2 est suffisant pour sa liaison à MRX (en bleu, orange et jaune) et pour son inhibition.

Lexique
Acide aminé
Composant des protéines.
Peptide
Petite chaîne d’acides aminés.

CEA-Jacob
Institut de biologie François-Jacob
(Fontenay-aux-Roses).
CEA-Joliot
Institut des sciences du vivant
Frédéric-Joliot (Orsay).

Publié par Sylvie RIVIÈRE le 10 novembre 2021 dans https://www.cea.fr/multimedia

Les Défis du CEA No 245 – Parution : Sept. Oct. 2021
https://www.cea.fr/multimedia/Pages/editions/les-defis-du-cea/n-245-nucleaire-innovant.aspx

Institut de Biologie François Jacob @CEA_Jacob_ · 10 novembre 2021
[ADN#actu] [1/2] Les télomères ont un rôle capital dans la stabilité de nos #chromosomes mais les mécanismes sous jacents sont encore inconnus. Des chercheurs @CEA_Jacob_ I @CEA_Joliot révèlent l’un d’entre eux. Retrouvez leurs explications dans le dernier #Défis @CEA_Officiel

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