Immunothérapie, microbiote, thérapie génique, épigénétique, « digital therapeutics » : publique ou privée, la recherche française est en pointe dans le combat contre les grandes maladies du siècle, diabète, cancer, Alzheimer… Les découvreurs d’aujourd’hui sont les héritiers d’une longue histoire d’excellence qu’on peut faire remonter à Louis Pasteur dans les vaccins, et qui s’étend jusqu’au Nobel de médecine Jules Hoffmann, récompensé par la prestigieuse académie en 2011 pour ses travaux en immunologie.

L’Hexagone est le seul pays à placer aux côtés des Etats-Unis, grâce à l’Inserm et l’AP-HP, des centres de recherche dans le Top 10 mondial établi par le Boston Consulting Group. « Grâce à notre science multidisciplinaire(informatique, mathématiques, robotique, etc., NDLR), la France reste très performante  », souligne Maryvonne Hiance, la présidente de l’association professionnelle France Biotech. Ce qui ne veut pas dire que cette excellence n’est pas menacée.

Si les entrepreneurs bénéficient d’un nombre croissant de possibilités pour financer leurs premiers pas (crédit d’impôt recherche, participations de bpifrance, statut de jeune entreprise innovante, etc.), « la France et l’Europe manquent toutefois cruellement de fonds capables de soutenir la phase commerciale », déplore l’un des vétérans des biotechnologies des années 1990, Bernard Gilly, président de l’incubateur iBionext, qui cible les innovations de rupture.

Faute de ressources, certains projets, pourtant prometteurs, s’enlisent

D’autres projets cherchent des capitaux à l’étranger, voire sont rachetés, souvent par des investisseurs américains. Et les 250 à 300 millions d’euros de fonds d’innovation prévus dans la nouvelle loi sur la santé, s’ils sont bienvenus, ne suffiront pas à faire une vraie différence. En revanche, Maryvonne Hiance se réjouit que ce projet de loi, actuellement examiné au Parlement , «  favorise la création d’entreprises par les chercheurs académiques, simplifie le transfert technologique et certaines procédures d’essais cliniques  ». Indispensable dans la compétition internationale. Le ton nouveau adopté au plus haut de l’Etat envers les industries de santé est bien accueilli dans la communauté scientifique puisque l’accent est désormais mis sur l’innovation plutôt que sur le sempiternel niveau des prix. Nous avons choisi dix représentants emblématiques de cette « French healthtech » qui planche sur les traitements de demain.

Laurent Lévy : la radiothérapie avec des nanomatériaux
Fondateur et PDG de Nanobiotix

Laurent Lévy : la radiothérapie avec des nanomatériaux
Fondateur et PDG de Nanobiotix - ©Bruno LEVY/CHALLENGES-REA

Réussir un essai clinique de phase III n’est pas une sinécure pour une biotech. Mais Nanobiotix, la start-up fondée par Laurent Lévy pour optimiser la radiothérapie à partir de nanomatériaux, vient d’y parvenir. « En France, on le prenait initialement pour un dingue », raconte une proche. C’est à l’université de Buffalo, en post-doc, que ce physicien taiseux développe cette approche en injectant dans la tumeur à traiter des nanoparticules d’oxyde d’hafnium. Exposées aux rayons X, celles-ci émettent d’importantes quantités d’électrons, démultipliant leur efficacité sur les cellules malades, sans dommage pour les tissus sains environnants. « Le Graal de tout radiothérapeute », selon le professeur Jean-Michel Vannetzel, de la clinique Hartmann.

La radiothérapie pourrait ainsi être élargie à des organes plus délicats à traiter (cou, tête). Prix de l’entrepreneur de l’université de Buffalo en 2013, partenariat avec PharmaEngine en Asie, filiale aux Etats-Unis : autant de victoires pour ce docteur en physique-chimie devenu entrepreneur. La société est désormais à quelques mois d’un nouvel essai dans la thérapie du cancer avancé du poumon. Si le produit marche, il se dit que son inventeur pourrait bien décrocher le Nobel de physique…

Xavier Duportet : les antibiotiques de demain
PDG de Eligo Bioscience

Xavier Duportet : les antibiotiques de demain
PDG de Eligo Bioscience- ©Léa Crespi POUR LES ECHOS WEEK-END

Ce biologiste entrepreneur fait partie des quatre Français du palmarès 2018 des Young Global Leaders du World Economic Forum, ces 100 personnalités de moins de 40 ans parmi les plus prometteuses. Et pour cause. À 20 ans, le jeune Lyonnais découvre sa première molécule, un antifongique puissant. En 2014, avant même la fin de sa thèse en biologie de synthèse au MIT, cet hyperactif cofonde la start-up Eligo Bioscience pour contrer les bactéries résistantes aux antibiotiques, avec une nouvelle génération de médicaments ultrasélectifs. Ces « eligobiotiques » - du latin eligere (« choisir ») - découpent l’ADN des mauvaises bactéries à l’aide de « ciseaux moléculaires ».

Validé sur les souris, le produit de l’entrepreneur, sacré innovateur français de l’année par le MIT en 2015, sera testé sur l’homme d’ici à deux ans. En attendant, depuis son bureau à l’institut Pasteur, Xavier Duportet tend la main aux scientifiques titillés par l’envie de suivre son chemin. Notamment avec son association Hello Tomorrow, qui organise régulièrement des compétitions entre start-up pour attirer les investisseurs. Et cet automne, il lance, en partenariat avec bpifrance et sous le patronage de deux ministères, un programme de formation à l’entrepreneuriat « deep tech » (fondé sur des innovations de rupture) pour les chercheurs de toutes disciplines.

Pierre-Henri Benhamou : à l’assaut des allergies alimentaires
Président fondateur de DBV Technologies

Pierre-Henri Benhamou : à l’assaut des allergies alimentaires
Président fondateur de DBV Technologies- ©Lea Crespi POUR LES ECHOS WEEK-END

Le patch conçu par ce gastropédiatre et deux ingénieurs n’impressionne peut-être pas de prime abord, mais c’est le premier traitement efficace de l’allergie aux cacahuètes, qui gâche la vie de millions de personnes, puisque l’arachide a une fâcheuse tendance à se cacher dans de nombreux produits alimentaires. Le dispositif de DBV, baptisé Viaskin, permet au système immunitaire de se rééduquer peu à peu et de s’habituer à la présence de cacahuète. L’idée n’est cependant pas de pouvoir s’empiffrer sans souci, mais de minimiser la réaction en cas d’exposition. Pierre-Henri Benhamou vise un lancement dès 2019 aux Etats-Unis, où 2,5 à 3% de la population sont concernés - c’est la première cause d’allergie alimentaire outre-Atlantique. Un blockbuster en puissance, donc, à raison d’un coût de traitement de 5 000 dollars par an.

De quoi convaincre les investisseurs américains qui ont largement répondu présents depuis cinq ans, y compris lors de l’introduction au Nasdaq en 2014. La « peanut company » a encore effectué une levée de capital de 140 millions de dollars au printemps. D’autres allergies alimentaires sont également dans le viseur de DBV, qui s’intéresse notamment à celle que peut susciter le lait, avec Nestlé. Un sujet qui tient à coeur de longue date à son PDG sexagénaire, qui avec son ami Christophe Dupont, chef de service à l’hôpital Necker, a déjà développé en 2004 un test de diagnostic de ce type d’allergie, aujourd’hui commercialisé en pharmacie.

Marina Cavazzana : la thérapie génique contre la drépanocytose
Directrice de recherche à l’Inserm et Imagine

Marina Cavazzana : la thérapie génique contre la drépanocytose
Directrice de recherche à l’Inserm et Imagine- ©Marion Gambin POUR LES ECHOS WEEK-END

275 000 : c’est le nombre d’enfants qui naissent chaque année avec la drépanocytose, une des maladies héréditaires les plus répandues au monde - une forme d’anémie qui peut provoquer un retard de développement, une prédisposition aux infections bactériennes et une anémie dite hémolytique. Mais, en 2017, Marina Cavazzana annonce que, trois ans après un traitement par thérapie génique, un jeune patient antillais montre tous les signes d’une rémission durable. Prudente, cette Parisienne d’adoption se refuse toutefois à parler de guérison.

Née à Venise, cette professeure d’hématologie a quitté l’Italie il y a plus de trente ans pour rejoindre l’équipe d’Alain Fischer à l’hôpital Necker, bien connue pour son traitement innovant des bébés-bulle, ces enfants démunis de défense contre les infections et contraints à vivre en chambre stérile. C’est avec ce spécialiste de l’immunologie pédiatrique que « la femme scientifique de l’année 2012 » avait cosigné une correction réussie de gènes de nouveau-nés dans les années 2000. Si l’efficacité de sa nouvelle stratégie contre la drépanocytose se révèle efficace sur le long terme, la thérapie génique pourrait devenir une sérieuse alternative à la greffe de la moelle, employée jusqu’ici.

Bernard Gilly : le touche-à-tout
Président fondateur de iBionext

Bernard Gilly : le touche-à-tout
Président fondateur de iBionext- ©Bruno DELESSARD/Challenges-REA

Depuis ses études d’ingénieur agronome et d’économie à Dauphine, cette figure de la biotech française des années 1990 s’est amusée à exercer un peu tous les métiers. Tour à tour chercheur (institut Mérieux), gestionnaire (Transgene), entrepreneur (Fovea, Pixium Vision) puis capital-risqueur (Sofinnova), le voilà depuis 2013 à la tête d’un incubateur de biotech d’un nouveau type. Installé dans d’anciens ateliers de menuiserie du Faubourg Saint-Antoine, iBionext cible les innovations de rupture. Mais en s’attachant à valider soigneusement la science sous-jacente et en se limitant à un petit nombre de sociétés pour leur apporter suffisamment de moyens.

Si Bernard Gilly aime les sports à risque (moto, ski, voile), il cherche à « dérisquer », selon ses propres mots, son portefeuille de start-up. Et la recette fonctionne. Sur les huit sociétés qu’il épaule avec Alexia Perouse, une ancienne de Sofinnova, deux sont déjà cotées en Bourse : Pixium développe une rétine artificielle et GenSight - citée en exemple lors du dernier Conseil stratégique des industries de santé - une thérapie génique d’une maladie rare de l’oeil. « Le prochain fonds s’intéressera à une nouvelle approche pour combattre les acouphènes, soulager les insuffisants cardiaques ou encore éviter la prolifération des métastases », explique Bernard Gilly. À l’invitation d’investisseurs américains, cet homme pressé, adepte de la chemise blanche sans cravate, pourrait bien dupliquer son modèle aux Etats-Unis.

André Choulika : une nouvelle approche contre le cancer
Fondateur et président de Cellectis

André Choulika : une nouvelle approche contre le cancer
Fondateur et président de Cellectis- ©Marion Gambin POUR LES ECHOS WEEK-END

André Choulika fêtera l’an prochain les 20 ans de Cellectis. Deux décennies d’un parcours souvent heurté pour cette biotech qui a dû se réinventer au gré des évolutions des technologies. Mais ce petit-fils de révolutionnaires russes, né au Liban, en a vu d’autres. Forcé par son père à fuir la guerre de son pays sur un petit bateau à moteur à l’adolescence, le jeune André rejoint Sophia Antipolis. Bac C, virologie moléculaire à l’université Pierre-et-Marie-Curie, thèse auprès du prix Nobel François Jacob, post-doc à Harvard… Après de brillantes études, il lance Cellectis avec le virologue David Sourdive, en pleine découverte du séquençage du génome.

Cette entreprise d’ingénierie du génome est spécialisée dans le développement de l’immunothérapie, qui consiste à mobiliser les défenses immunitaires du malade contre les cellules cancéreuses. Le génie du pétillant quinquagénaire a été de concevoir une stratégie offensive à base de cellules humaines anonymes, et non plus celles du patient, de manière à produire à grande échelle. Ce fonceur, qui adore dévaler en freeride les Alpes suisses, a bon espoir de commercialiser un premier traitement contre la leucémie avant 2020.

Michel Revel : à la pointe de la recherche génétique
Professeur à l’institut Weizmann et cofondateur de Kadimastem

Michel Revel : à la pointe de la recherche génétique
Professeur à l’institut Weizmann et cofondateur de Kadimastem- DR

« Un travailleur acharné, doué d’un esprit brillant et d’un sens moral très développé. » C’est ainsi que l’ex-patron de l’institut Pasteur François Gros, l’un des pionniers de la biologie cellulaire en France, décrit Michel Revel, dont il a découvert les talents en 1966 comme chargé de recherche au CNRS, à Paris, dans son laboratoire de biologie physico-chimique sur la synthèse des protéines. Il est vrai que ce natif de Strasbourg, fils de survivants de la Shoah, qui a décroché à 25 ans son doctorat de médecine et de biologie avant de passer par la Harvard Medical School, n’a jamais cessé de faire des étincelles. En Israël, où il s’établit peu après la guerre des Six Jours, Michel Revel intègre l’institut Weizmann. Il acquiert une renommée internationale grâce à ses travaux qui débouchent sur la découverte en 1980 du gène interféron bêta humain, puis sur la création d’une industrie de génie génétique dont le fer de lance est le Rebif, contre la sclérose en plaques.

Plus récemment, il se concentre sur les cellules embryonnaires humaines, qu’il réussit en 2006 à utiliser pour traiter des maladies neurodégénératives. Un domaine qu’il explore aussi en tant qu’expert mondial en bioéthique médicale pour le compte de l’Unesco. Son dernier coup d’éclat ? La biotech Kadimastem, qu’il cofonde en 2011, entraînant dans l’aventure cinq chercheurs du Weizmann… Spécialisée dans la fabrication de tissus différenciés à partir de cellules-souches pluripotentes pour le traitement de la maladie de Charcot et du diabète, la jeune pousse vient de signer un partenariat avec la société strasbourgeoise Defymed. Une façon de boucler la boucle.

Isabelle de Cremoux : financière de la biologie
Présidente du directoire de Seventure Partners

Isabelle de Cremoux : financière de la biologie
Présidente du directoire de Seventure Partners- ©Olivier Roller/Divergence

Cette mathématicienne de haut vol (Centrale) a été l’une des premières à anticiper dès 2006 l’explosion des recherches sur le microbiote, qui intéresse non seulement les laboratoires pharmaceutiques, mais également l’industrie alimentaire. D’ailleurs, Danone comme le géant sucrier Tereos ou encore le roi des levures Lesaffre ont investi dans Health for Life Capital, le fonds spécialisé de 160 millions d’euros que cette femme venue à la finance après l’audit et la « big pharma » a créé en 2013.

Si cette experte exigeante, admirative du visionnaire Bill Gates, a déjà investi dans huit sociétés, elle en a également cofondé de nouvelles (Enterome et MaaT Pharma) avec des entrepreneurs en résidence. L’Europe, France comprise, est bien avancée dans ce domaine. Mais il ne faut pas baisser la garde car le gouvernement américain a également pris la mesure de ces enjeux et lancé un consortium sur le sujet doté d’un budget de 500 millions de dollars. Un deuxième fonds Health for Life, d’un montant supérieur au premier, doit voir le jour d’ici à la fin de l’année. Au sein du tout nouveau Conseil de l’innovation, où elle a été nommée en juillet au côté du PDG d’Air Liquide et du fondateur de Withings, cette personnalité qualifiée devra orienter au plus juste les aides à l’innovation.

Joël Doré : le pape du microbiote
Directeur de recherche à l’UMR Micalis et directeur scientifique de l’unité MétaGénoPolis

Joël Doré : le pape du microbiote
Directeur de recherche à l’UMR Micalis et directeur scientifique de l’unité MétaGénoPolis- ©Bertrand NICOLAS/ Inra

Les milliards de bactéries qui peuplent notre intestin n’ont plus de secret ou presque pour ce chercheur de l’Institut national de la recherche agronomique (Inra), qui est l’un des tout premiers en France à s’être focalisé sur cette flore, d’abord chez l’animal, puis chez l’homme, où ses dysfonctionnements semblent impliqués dans de grandes maladies de la société moderne (obésité, Azheimer, etc.).

Les progrès en bio-informatique et en séquençage ont considérablement simplifié et standardisé le travail d’analyse du microbiote, incitant le lauréat du grand prix de la recherche agronomique 2017 de l’Inra, auteur de 180 publications en plus de trente ans de carrière, à accompagner la création de deux start-up. Primée en 2015 au concours mondial de l’innovation, MaaT Pharma cherche des remèdes aux dysfonctionnements du microbiote intestinal. Quant à Enterome, elle développe des médicaments et des biomarqueurs pour le diagnostic de maladies chroniques liées à des anomalies du microbiote. « À terme, explique Joël Doré, les pratiques nutritionnelles et médicales devront prendre en compte la symbiose entre l’homme et son microbiote afin de l’utiliser comme un levier en santé. »

Pierre Leurent : le héraut des « digital therapeutics »
Directeur général et cofondateur de Voluntis

Pierre Leurent : le héraut des « digital therapeutics »
Directeur général et cofondateur de Voluntis- ©MATT GUEGAN

Le jeune ingénieur de Centrale a découvert sa vocation d’entrepreneur dans la Silicon Valley, où il travaillait sur la dématérialisation des dossiers médicaux. Lorsque la bulle Internet éclate, ce brun énergique rentre en France. Après un passage dans l’imagerie médicale chez General Electric, il fonde avec deux autres ingénieurs de Centrale sa propre société de logiciels médicaux. La rencontre avec le professeur Charpentier, une pointure dans le diabète, les pousse à cibler cette maladie chronique, où les erreurs récurrentes de dosage d’insuline constituent d’importants facteurs de risque. Validée par des études cliniques, leur application aide les diabétiques à calculer leur glycémie et les doses optimales.

Avec les 30 millions d’euros collectés lors de l’introduction en Bourse de l’entreprise de 120 personnes au printemps dernier sur Euronext, Pierre Leurent compte accélérer le développement commercial d’un produit homologué au même titre qu’un dispositif médical et remboursé (une première en France). Son marché prioritaire : les Etats-Unis, où ce Bostonien d’adoption a participé à la création de la première association professionnelle de « digital therapeutics », qu’il préside aujourd’hui. Prochain objectif : être le premier à développer, avec l’appui de Roche et d’AstraZeneca, deux mastodontes des anticancéreux, une application de conseils personnalisés aux malades pour améliorer l’observance des traitements oraux, de plus en plus administrés à domicile, en gérant mieux les effets secondaires.

Publié par Florence BAUCHARD, Nathalie HAMOU et Julie BORDIER Le 28 octobre 2018 dans https://business.lesechos.fr

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